輸(shu)液包裝安(an)全(quan)共(gong)關註 從粒(li)料(liao)開(kai)始

7月7日(ri)～8日，由(you)中(zhong)國醫藥包裝(zhuang)協會(hui)主(zhu)辦(ban)的(de)“2010輸(shu)液包裝發(fa)展(zhan)論(lun)壇(tan)”在(zai)青島(dao)召開。出乎意(yi)料的是(shi)，短(duan)短兩(liang)天的(de)論壇(tan)，共(gong)進(jin)行了(le)15場(chang)專題演(yan)講(jiang)，吸(xi)引了300多(duo)位(wei)來自國內(nei)外(wai)相關企業及(ji)部(bu)分國內藥品包(bao)裝材(cai)料檢(jian)測(ce)機構(gou)的代表(biao)參與。

　　國(guo)家(jia)食(shi)品藥品監(jian)管(guan)局(ju)及(ji)發(fa)改委(wei)有關官員(yuan)在(zai)會(hui)上(shang)表(biao)示，藥監(jian)部(bu)門(men)正(zheng)在(zai)探(tan)索(suo)對(dui)藥包材(cai)註冊管(guan)理制(zhi)度(du)進(jin)行改革(ge)；價格(ge)管(guan)理將(jiang)對(dui)軟(ruan)袋輸(shu)液產品在(zai)包(bao)裝(zhuang)方面(mian)的(de)部(bu)分(fen)差(cha)異取(qu)消價(jia)格差(cha)別(bie)，以(yi)促進(jin)行業(ye)良(liang)性(xing)發(fa)展(zhan)，保(bao)證(zheng)藥品安(an)全(quan)。中國(guo)醫藥包裝(zhuang)協會(hui)秘書(shu)長蔡弘說(shuo)，目前(qian)我國(guo)輸液產品用(yong)量很(hen)大(da)，每年(nian)約70億(yi)瓶(ping)（袋），其質(zhi)量優劣(lie)直(zhi)接影(ying)響(xiang)著(zhe)患(huan)者的(de)用(yong)藥安(an)全(quan)和群眾生命(ming)健(jian)康，同(tong)時(shi)也(ye)關系到(dao)輸(shu)液企業的(de)生存發(fa)展(zhan)及(ji)醫(yi)療機構(gou)的形(xing)象。輸(shu)液藥品的(de)質(zhi)量影(ying)響(xiang)因(yin)素很多(duo)，其中包(bao)裝(zhuang)材料的(de)選擇和應用(yong)是(shi)關鍵因(yin)素之壹(yi)。目(mu)前，我(wo)國(guo)藥品包(bao)裝成(cheng)本已占到(dao)藥品成(cheng)本的(de)60%以(yi)上。同(tong)時(shi)，隨(sui)著輸液包裝新(xin)材(cai)料、新(xin)型(xing)式、新(xin)結構的快(kuai)速(su)湧現(xian)，輸(shu)液軟(ruan)袋、塑(su)瓶(ping)、直(zhi)立式(shi)軟(ruan)袋的(de)比例(li)逐年(nian)增加，對(dui)輸液包材的(de)要(yao)求不斷提(ti)高(gao)，這也(ye)是(shi)論(lun)壇(tan)引起質(zhi)量檢(jian)測(ce)機構(gou)、藥品和藥包材(cai)生產企業、國(guo)內外(wai)藥包材(cai)原材料(liao)和設備(bei)供(gong)應(ying)商廣(guang)泛關註的主(zhu)要原因(yin)。

　　從粒(li)料(liao)開(kai)始

　　本次(ci)論(lun)壇(tan)上，國內外(wai)專家(jia)講(jiang)解了(le)從輸(shu)液包裝的(de)原輔料(liao)控(kong)制、註冊要求(qiu)、產品檢(jian)測(ce)、生產過(guo)程(cheng)控制到(dao)臨(lin)床使用(yong)的(de)國(guo)內(nei)外(wai)情況(kuang)。此(ci)外(wai)，主(zhu)辦(ban)者(zhe)還(hai)邀(yao)請(qing)國外(wai)專家(jia)全面(mian)介紹了國外(wai)輸液藥品與包(bao)裝(zhuang)的(de)安(an)全(quan)性(xing)評價體系和試驗方法(fa)、安(an)全(quan)評估(gu)的目(mu)的，以(yi)及(ji)安(an)全(quan)性(xing)問題分析(xi)。內(nei)容貫(guan)穿輸液包裝生產鏈，涉(she)及(ji)安(an)全(quan)性(xing)評價的(de)各個環節(jie)，包括從(cong)上(shang)遊的(de)粒(li)料(liao)化(hua)工(gong)生產、包裝材(cai)料的(de)生產和質(zhi)量控(kong)制(zhi)、藥廠生產過(guo)程(cheng)控制（驗證）和評價、臨床使用(yong)過(guo)程(cheng)中的安(an)全(quan)因(yin)素等。

　　作為(wei)美(mei)國(guo)百特(te)公(gong)司(si)科學家(jia)，DennisJenke博士(shi)重點研究藥品和包裝之間(jian)的(de)相容性(xing)。他說(shuo)，與藥物(wu)成(cheng)品壹(yi)起使用(yong)的(de)包(bao)裝(zhuang)系統應適(shi)用(yong)於它(ta)們的預(yu)期應(ying)用(yong)。在(zai)幾(ji)個使用(yong)適(shi)用(yong)性(xing)因(yin)素中，安(an)全(quan)性(xing)是(shi)必(bi)須(xu)對(dui)即將(jiang)註(zhu)冊或(huo)銷售(shou)的(de)成(cheng)品進(jin)行有(you)效論述(shu)的(de)重要考(kao)查因(yin)素。為此(ci)，對(dui)註射用(yong)制(zhi)劑(ji)包(bao)裝(zhuang)系統的安(an)全(quan)評估(gu)包括可(ke)提(ti)取(qu)物(wu)、可(ke)浸(jin)出物(wu)和毒(du)理學三(san)個方面(mian)。而(er)這種評估(gu)則(ze)可(ke)分(fen)為四(si)個階段：對(dui)包裝(zhuang)原材料(liao)的選擇和表(biao)征、對(dui)包裝(zhuang)系統進(jin)行定(ding)性(xing)研究、對(dui)定性(xing)研究進(jin)行驗(yan)證(zheng)，以(yi)及(ji)對(dui)已上(shang)市產品進(jin)行維護(hu)（安(an)全(quan)評估(gu)）。在(zai)藥物(wu)制劑(ji)和系統相互(hu)作用(yong)時(shi)，相互(hu)作用(yong)可(ke)能影響(xiang)藥物(wu)制劑(ji)和/或(huo)系統的組成(cheng)成(cheng)分。但(dan)安(an)全(quan)評估(gu)的復(fu)雜性(xing)取(qu)決於給藥途(tu)徑、相互(hu)作用(yong)的(de)可(ke)能性(xing)及(ji)強(qiang)度(du)、設計(ji)劑(ji)量、目(mu)標(biao)患(huan)者群(qun)體的敏(min)感(gan)性(xing)等多(duo)個因(yin)素。

　　在(zai)談到(dao)醫(yi)藥包裝(zhuang)的發(fa)展(zhan)狀(zhuang)況(kuang)時(shi)，來自利安(an)德巴塞(sai)爾(er)公(gong)司(si)的LuetkeMichael認為(wei)，醫(yi)藥衛生需求(qiu)拉動(dong)塑料(liao)等材(cai)料(liao)行業持續增(zeng)長(chang)，在(zai)這(zhe)壹(yi)過(guo)程(cheng)中，風險管(guan)理成(cheng)為關鍵點，美國(guo)FDA因(yin)此增加(jia)了(le)針(zhen)對(dui)供應(ying)商的(de)管(guan)理，粒(li)料(liao)生產者也(ye)已從(cong)關註數量轉(zhuan)向關註質(zhi)量。歐(ou)洲藥典(dian)有壹(yi)個可(ke)用(yong)添(tian)加(jia)劑(ji)表(biao)，它(ta)包(bao)含(han)22種可(ke)用(yong)添(tian)加(jia)劑(ji)，運(yun)用(yong)於藥品的(de)聚烯(xi)烴(ting)樹(shu)脂需(xu)要采用(yong)醫(yi)藥程(cheng)序來管(guan)理。

　　“通(tong)用(yong)聚(ju)丙(bing)烯(xi)（PP）的(de)造粒(li)和包裝是(shi)在(zai)壹(yi)定(ding)環境中進(jin)行的(de)，但(dan)對(dui)於醫用(yong)級PP，我們使用(yong)了(le)10000級的潔凈室進(jin)行造粒(li)和包裝，以(yi)減少外(wai)部雜質(zhi)的(de)進(jin)入(ru)。”來自LG化學技(ji)術(shu)中(zhong)心(xin)的(de)王(wang)卓(zhuo)說(shuo)，作為(wei)壹(yi)個藥包材(cai)生產商，為(wei)醫用(yong)領(ling)域(yu)提(ti)供(gong)的塑料應(ying)該(gai)關註的是(shi)安(an)全(quan)性(xing)。以(yi)用(yong)於大(da)輸液塑瓶(ping)的(de)聚丙烯(xi)粒(li)料(liao)為(wei)例(li)，美國(guo)藥典(dian)USP註重(zhong)生物(wu)實(shi)驗，歐(ou)洲藥典(dian)EP註重(zhong)化學檢測(ce)。

　　USP會(hui)對(dui)醫用(yong)塑(su)料(liao)進(jin)行為(wei)嚴(yan)格(ge)的(de)測(ce)試，而(er)EP則(ze)對(dui)添加(jia)劑(ji)的(de)種類(lei)和含量做(zuo)出(chu)了(le)明(ming)確限(xian)定。

　　從粒(li)料(liao)到(dao)藥品包(bao)裝產品的(de)研發(fa)設(she)計(ji)、生產，直(zhi)至(zhi)藥廠的(de)使用(yong)，對(dui)於安(an)全(quan)性(xing)的要求(qiu)壹(yi)直(zhi)貫穿始終。“醫(yi)藥包裝(zhuang)產品潛(qian)在(zai)的(de)質(zhi)量風險如(ru)果得(de)不到(dao)正(zheng)確(que)的分(fen)析(xi)、評(ping)估和消除(chu)，將(jiang)會(hui)不可(ke)避(bi)免(mian)地(di)被傳遞給制(zhi)藥企業(ye)。”北京(jing)奧(ao)星(xing)公(gong)司(si)技(ji)術(shu)總監(jian)張(zhang)文芳認為(wei)，醫(yi)藥包裝(zhuang)產品應(ying)該(gai)在(zai)研發(fa)設(she)計(ji)階(jie)段就(jiu)進(jin)行風險管(guan)理，以(yi)大(da)限度(du)地(di)消除(chu)不安(an)全(quan)因(yin)素。在(zai)制(zhi)藥企業(ye)使用(yong)方面(mian)，山(shan)東齊(qi)都(dou)藥業質(zhi)量部(bu)長(chang)李(li)潔介紹了該(gai)公(gong)司(si)參與承擔的“聚丙(bing)烯(xi)輸(shu)液瓶(ping)清洗工(gong)藝研究”課(ke)題情況(kuang)。“按照現(xian)行(xing)的離子風清洗崗位標準(zhun)操(cao)作規程(cheng)進(jin)行操(cao)作可(ke)以(yi)保證清洗質(zhi)量，達到(dao)除(chu)去(qu)膜屑、纖(xian)維的(de)目(mu)的(de)，但(dan)要嚴(yan)格(ge)控(kong)制(zhi)滅菌工(gong)藝參數，防止膜屑產生。”李(li)潔說(shuo)。

　　相容性(xing)研究之重

　　在(zai)藥品安(an)全(quan)性(xing)方面(mian)，包(bao)裝(zhuang)容器(qi)與藥物(wu)制劑(ji)的(de)相容性(xing)壹(yi)直(zhi)是(shi)制(zhi)藥行業(ye)關註並(bing)持續研究的(de)重(zhong)點問題之壹(yi)。此(ci)次論(lun)壇(tan)上，上海(hai)市(shi)食(shi)品藥品包(bao)裝材(cai)料測(ce)試所(suo)的有(you)關專家(jia)介紹了對(dui)聚丙(bing)烯(xi)輸(shu)液容器(qi)中添(tian)加劑(ji)遷移(yi)研究的(de)情況(kuang)。該(gai)專家(jia)表(biao)示：“從(cong)提取(qu)物(wu)研究到(dao)相互(hu)作用(yong)研究，終要(yao)進(jin)行遷移(yi)和吸(xi)附兩(liang)個方面(mian)的(de)研究。”研究結果表(biao)明(ming)，聚丙(bing)烯(xi)輸(shu)液瓶(ping)的(de)抗(kang)氧(yang)劑(ji)試(shi)驗(yan)結果總體情況(kuang)較(jiao)好，但(dan)也(ye)存在(zai)壹(yi)些(xie)問題，如(ru)有些聚丙烯(xi)輸(shu)液瓶(ping)生產企業獲(huo)知(zhi)或(huo)提供(gong)的添加(jia)劑(ji)配(pei)方信(xin)息(xi)不準確(que)；檢(jian)測(ce)出非(fei)配(pei)方中(zhong)的微(wei)量其它(ta)酚類(lei)抗(kang)氧(yang)劑(ji)。

　　我(wo)國(guo)於2002年提(ti)出包(bao)裝(zhuang)材(cai)料(liao)與藥物(wu)相容性(xing)的問題，制定(ding)出(chu)相應(ying)的指導原則(ze)（YBB00142002藥品包(bao)裝材(cai)料與藥物(wu)相容性(xing)試驗指導原則(ze)），但(dan)由(you)於使用(yong)單位缺(que)少研究經(jing)驗，對(dui)藥物(wu)相容性(xing)問題認識(shi)不足(zu)，以(yi)致相容性(xing)研究常(chang)被(bei)藥物(wu)穩定性(xing)研究所(suo)代替，研究結果不足(zu)以(yi)指導藥包材(cai)的合(he)理(li)應(ying)用(yong)、選擇。“其實(shi)，藥包材(cai)的包(bao)裝(zhuang)結構與藥品安(an)全(quan)性(xing)也(ye)有(you)很(hen)大(da)關系。”浙江醫藥包裝(zhuang)材料(liao)質(zhi)量檢(jian)測(ce)站專家(jia)金(jin)宏(hong)表(biao)示，藥包材(cai)與藥物(wu)相容性(xing)試驗的(de)目(mu)的，除(chu)了(le)考(kao)察(cha)包材和藥物(wu)的相容性(xing)外(wai)，還要(yao)指導選擇合適(shi)的(de)藥包材(cai)（包括結構形(xing)式）和保證藥物(wu)安(an)全(quan)有效（包括進(jin)入(ru)人體有效治(zhi)療劑(ji)量）。

　　目(mu)前(qian)，我(wo)國輸液產品（≥50ml）常(chang)用(yong)包(bao)裝(zhuang)形(xing)式大(da)體分為(wei)：玻(bo)璃(li)輸(shu)液瓶(ping)及(ji)其密封(feng)件（丁(ding)基膠塞(sai)和鋁(lv)蓋）；輸液袋（三(san)層(ceng)或(huo)五層(ceng)共(gong)擠(ji)膜）及(ji)其密封(feng)件（包(bao)含接口或(huo)者接(jie)管(guan)）；塑料(liao)輸液瓶(ping)及(ji)其密封(feng)件（組合蓋）或(huo)（丁基(ji)膠塞(sai)加(jia)鋁(lv)蓋）。到(dao)底(di)哪(na)種材質(zhi)更好？玻(bo)璃(li)包(bao)裝(zhuang)容器(qi)和塑料容器(qi)生產供應商莫(mo)衷(zhong)壹(yi)是(shi)。但(dan)壹(yi)個共(gong)同(tong)的(de)觀點是(shi)：藥品包(bao)裝材(cai)料的(de)選擇必(bi)須(xu)以(yi)保證藥品安(an)全(quan)性(xing)為前提(ti)，而(er)相容性(xing)研究是(shi)包(bao)材選擇中的重(zhong)中(zhong)之重。

　　德國肖(xiao)特(te)玻璃(li)公(gong)司(si)咨詢專家(jia)MichaelRoüBler博士(shi)在(zai)談到(dao)藥用(yong)玻(bo)璃(li)缺(que)陷評價(jia)及(ji)控(kong)制時(shi)說(shuo)，歐洲的(de)制(zhi)藥公(gong)司(si)和玻璃(li)專家(jia)壹(yi)起制定(ding)出(chu)《管(guan)制藥用(yong)玻(bo)璃(li)容器(qi)缺(que)陷評估(gu)單》。這為(wei)制(zhi)瓶(ping)廠(chang)定義了終的(de)出貨(huo)控(kong)制(zhi)標(biao)準，同(tong)時(shi)也(ye)為(wei)制(zhi)藥公(gong)司(si)定義了進(jin)貨(huo)控(kong)制(zhi)標(biao)準，檢測(ce)方案(an)和AQL值(zhi)可(ke)以(yi)在(zai)雙(shuang)方取(qu)得(de)共(gong)識的基礎(chu)上加(jia)以(yi)變更，以(yi)保證包(bao)裝在(zai)藥品安(an)全(quan)方面(mian)的(de)適(shi)用(yong)性(xing)。

　　法國SGD公(gong)司(si)是(shi)藥用(yong)模(mo)制(zhi)玻(bo)璃(li)瓶(ping)生產領域的(de)，來自該(gai)公(gong)司(si)的VincentLANGLADE認為(wei)，鈉(na)鈣(gai)玻(bo)璃(li)（3類(lei)玻(bo)璃(li)）不適(shi)用(yong)於輸液瓶(ping)，而(er)經(jing)過(guo)內(nei)表(biao)面(mian)加(jia)工(gong)處(chu)理(li)的(de)鈉(na)鈣(gai)玻璃(li)（2類(lei)玻(bo)璃(li)）適(shi)用(yong)於註射劑(ji)，但(dan)這(zhe)種瓶(ping)子只(zhi)能被灌裝(zhuang)和消毒(du)壹(yi)次(ci)。由(you)於塑料(liao)容器(qi)存在(zai)遷移(yi)和吸(xi)附情況(kuang)，在(zai)德國市(shi)場很(hen)少使用(yong)聚(ju)氯(lv)乙(yi)烯(xi)（輸(shu)液）袋。同(tong)時(shi)，塑(su)料藥包材(cai)容器(qi)發(fa)展(zhan)面(mian)臨(lin)諸多(duo)因(yin)素制約(yue)，如(ru)這種容器(qi)對(dui)光敏(min)感(gan)穩定性(xing)研究費(fei)用(yong)很(hen)高(gao)；衛(wei)生當局(ju)對(dui)跟(gen)進(jin)上市(shi)後(hou)塑料(liao)產品的(de)要求(qiu)比玻璃(li)嚴(yan)格(ge)；分(fen)析(xi)和開發(fa)成(cheng)本較(jiao)高(gao)等等。“而(er)玻璃(li)的(de)穩定性(xing)及(ji)相容性(xing)廣為所(suo)知(zhi)，所(suo)以(yi)，普(pu)藥通常(chang)以(yi)玻璃(li)瓶(ping)包(bao)裝。”但歐(ou)洲國(guo)家(jia)對(dui)玻璃(li)和塑料包裝(zhuang)的(de)偏(pian)好(hao)各有不同(tong)，比如(ru)在(zai)意(yi)大(da)利，玻(bo)璃(li)包(bao)裝(zhuang)輸(shu)液產品占其總輸液產品的(de)68%。
   
安(an)全(quan)如(ru)影隨形(xing)

　　中國(guo)醫藥包裝(zhuang)協會(hui)曾(zeng)對(dui)藥品包(bao)裝臨(lin)床使用(yong)情況(kuang)進(jin)行的(de)壹(yi)項(xiang)調查結果顯示，臨(lin)床醫護(hu)人員(yuan)對(dui)“質(zhi)量為(wei)關鍵”的認可(ke)度(du)為63.8%。這說(shuo)明(ming)，附著(zhe)於藥品包(bao)裝的(de)安(an)全(quan)性(xing)日益受到(dao)臨(lin)床重視(shi)。

　　日本壹(yi)位(wei)醫療(liao)專家(jia)曾指出，輸(shu)液微粒(li)汙染(ran)主(zhu)要是(shi)在(zai)使(shi)用(yong)階(jie)段混入(ru)。這已引(yin)起藥包材(cai)生產企業的(de)重視(shi)，安(an)全(quan)性(xing)與藥品包(bao)裝設(she)計(ji)、生產如(ru)影隨形(xing)。

　　日本KR商務(wu)有限公(gong)司(si)是(shi)壹(yi)家(jia)專門(men)從事(shi)雙(shuang)室袋開(kai)發(fa)研究的(de)企(qi)業(ye)，該(gai)公(gong)司(si)社長(chang)鈴木(mu)龍夫(fu)著重講(jiang)述了(le)臨床對(dui)軟(ruan)袋輸(shu)液配件產品的(de)誤(wu)操作及(ji)其對(dui)策(ce)。如(ru)針(zhen)對(dui)由(you)於醫護(hu)人員(yuan)大(da)意(yi)導致的雙(shuang)室袋在(zai)未(wei)連(lian)通(tong)的(de)狀(zhuang)態(tai)下給患(huan)者用(yong)藥的情況(kuang)，在(zai)研發(fa)生產輸液軟(ruan)袋產品時(shi)設(she)置(zhi)各種防護(hu)“機關”，可(ke)切(qie)實(shi)防止由(you)於誤(wu)操作導致的用(yong)藥安(an)全(quan)事故(gu)。“今(jin)後(hou)配(pei)件和醫藥包裝(zhuang)材料(liao)的(de)發(fa)展(zhan)將(jiang)著(zhe)眼(yan)於保證(zheng)臨床使用(yong)的(de)安(an)全(quan)性(xing)，研發(fa)適(shi)合(he)於多(duo)品種少量生產的配件、液-粉(fen)制劑(ji)雙(shuang)室袋未(wei)連通用(yong)藥的應(ying)對(dui)裝置(zhi)、軟(ruan)袋型(xing)的靜脈(mai)營(ying)養劑(ji)制(zhi)品、多(duo)功(gong)能預(yu)灌封(feng)註(zhu)射器、有(you)透(tou)明(ming)墨水(shui)印(yin)刷(shua)標簽的透(tou)明(ming)容器(qi)、防滾(gun)動(dong)設置(zhi)的(de)安(an)瓿等。”鈴(ling)木(mu)龍夫(fu)表(biao)示。

　　日(ri)本對(dui)於塑料(liao)包裝(zhuang)材(cai)料(liao)似乎(hu)有(you)些偏(pian)愛(ai)。除(chu)了(le)軟(ruan)袋輸(shu)液包裝外(wai)，近年(nian)來日本的(de)塑(su)料(liao)安(an)瓿產品發(fa)展(zhan)也(ye)比較迅(xun)速(su)。據中(zhong)國(guo)大(da)冢制(zhi)藥有限(xian)公(gong)司(si)事業(ye)發(fa)展(zhan)部(bu)苗(miao)巖(yan)總監(jian)介紹，2004年4月～2005年(nian)3月(yue)，日(ri)本市(shi)場(chang)安(an)瓿銷量約(yue)8.45億(yi)支(zhi)，其中塑(su)料(liao)安(an)瓿占33%。苗巖(yan)說(shuo)，由(you)於塑料(liao)材質(zhi)在(zai)開(kai)啟過(guo)程(cheng)中不易產生碎片(pian)和微粒(li)，因(yin)此塑料(liao)安(an)瓿微粒(li)明(ming)顯少於玻璃(li)安(an)瓿；同(tong)時(shi)，塑(su)料安(an)瓿還能降低溶(rong)解(jie)包裝中對(dui)人體有害的鋁(lv)量。不過(guo)塑(su)料安(an)瓿包裝(zhuang)也(ye)存在(zai)缺(que)陷，其透(tou)水(shui)、透(tou)氣(qi)性(xing)劣(lie)於玻璃(li)材(cai)質(zhi)。不是(shi)所(suo)有小(xiao)容量註(zhu)射液產品都(dou)適(shi)合(he)采用(yong)塑(su)料(liao)安(an)瓿包裝(zhuang)，企業應根(gen)據(ju)藥品的(de)性(xing)質(zhi)來選擇包裝材(cai)料(liao)，如(ru)果變更包材(cai)，則(ze)必(bi)須(xu)進(jin)行完整(zheng)的(de)安(an)全(quan)性(xing)研究。